《自然》：科学家混合羊驼和骆驼抗体，开发可预防17种不同蛇咬伤

每年，撒哈拉以南非洲地区有超过五十万人遭遇蛇咬伤，其中约三万人因此丧生，另有一万人因组织坏死而被迫截肢。这场被世界卫生组织列为"被忽视的热带病"的公共卫生危机，长期以来受制于抗蛇毒血清的局限性：大多数血清只能针对单一蛇种，难以应对非洲大陆上一百三十多种毒蛇带来的威胁。然而，丹麦技术大学研究团队在《自然》杂志发表的最新研究，为这一困境带来了突破性解决方案。

研究人员用一只羊驼和一只美洲驼的抗体，开发出一种广谱抗蛇毒血清，能够有效中和十八种非洲眼镜蛇科毒蛇中十七种的毒液。更重要的是，这种血清还能显著减少蛇毒导致的局部组织坏死——这是传统马血清抗蛇毒无法解决的问题。在小鼠实验中，这种重组抗蛇毒血清的表现优于目前广泛使用的Inoserp PAN-AFRICA抗蛇毒血清。

纳米抗体的独特优势

骆驼科动物产生的抗体与常规哺乳动物存在根本差异。除了正常的Y形抗体，羊驼和美洲驼还能产生一种仅由重链组成的抗体。这些重链抗体的可变区域被称为VHH或纳米抗体，分子量仅约十五千道尔顿，相当于常规抗体的十分之一。

这种小尺寸带来了关键优势。传统的马血清抗蛇毒血清含有大量完整抗体和其他血浆蛋白，分子量超过一百五十千道尔顿。这些大分子难以穿透组织深处，尤其无法到达蛇毒造成局部损伤的区域。相比之下，纳米抗体能够更有效地渗透进入血管壁外的组织间隙，与那些引起组织坏死的毒素直接结合。

研究团队负责人、丹麦技术大学生物工程师安妮·伦加斯解释说，传统抗蛇毒血清的另一个问题是免疫原性。马血清中含有的异源蛋白会被人体免疫系统识别为外来物质,引发过敏反应。严重时可能导致血清病，患者出现发热、皮疹、关节疼痛，甚至肾损伤。这种不良反应通常在注射后五到二十四天出现，限制了抗蛇毒血清的重复使用。

纳米抗体则可以通过重组技术大规模生产，无需从动物血液中提取，因此产品纯度更高，免疫原性更低。此外，纳米抗体在高温下仍能保持稳定性，这对于缺乏冷链运输的非洲农村地区尤为重要。常规抗蛇毒血清需要冷藏保存，运输成本高昂，而纳米抗体基抗蛇毒有望在室温下长期储存。

从一百种毒素到八种抗体

蛇毒是自然界最复杂的生物混合物之一。单一蛇种的毒液可能包含来自十多个蛋白质家族的数十甚至上百种不同毒素，这些毒素协同作用，攻击神经系统、血液凝固系统和组织结构。长期以来，科学界认为开发广谱抗蛇毒血清需要"数量庞大的抗体"来对抗如此复杂的毒素组合。

然而，这项研究颠覆了这一假设。研究团队将羊驼和美洲驼暴露于十八种撒哈拉以南非洲最危险的眼镜蛇科蛇类毒液中，这些蛇类包括黑曼巴蛇、绿曼巴蛇、埃及眼镜蛇、莫桑比克射毒眼镜蛇等。这些蛇类的毒液成分差异巨大：曼巴蛇毒液主要含有神经毒素，攻击神经肌肉接头，导致呼吸麻痹；而眼镜蛇毒液则富含细胞毒素,引起严重的局部组织坏死。

从免疫后的骆驼科动物体内，研究团队分离出数千种不同的纳米抗体。通过系统筛选，他们识别出能够与关键毒素结合的候选抗体。最终，研究人员选择了八种纳米抗体进行组合。这些纳米抗体针对的是不同蛇种毒液中的共同毒素家族，特别是三指毒素家族，这是眼镜蛇科毒蛇毒液的主要成分。

小鼠实验验证了这一策略的有效性。当给注射了致死剂量蛇毒的小鼠施用这种八联纳米抗体混合液时，小鼠免受了十七种蛇类毒液的致死效应。唯一的例外是斑环蛇,其毒液成分与其他眼镜蛇科蛇类差异较大。更令人鼓舞的是，这种抗蛇毒血清显著减少了毒液造成的皮肤坏死面积，在某些情况下甚至完全阻止了组织损伤的发生。

组织坏死：被忽视的严重后果

英国班戈大学进化生物学家阿妮塔·马尔霍特拉指出，这项研究在解决组织坏死方面的突破意义重大。她强调："即使保住了性命，截肢或肢体丧失功能也是蛇咬伤治疗中一个经常被忽视但却很严重的后果。"

世界卫生组织数据显示，撒哈拉以南非洲每年约有一万例因蛇咬伤导致的截肢。这些患者大多是农村地区的农民和儿童，蛇咬伤不仅夺去他们的肢体,还剥夺了劳动能力和生活质量。对于依赖体力劳动维生的家庭来说，一次蛇咬伤可能意味着经济灾难。

传统马血清抗蛇毒血清对局部组织损伤几乎无能为力。临床研究显示，即使及时注射抗蛇毒血清挽救了患者生命,超过六成的眼镜蛇咬伤患者仍然需要手术清创,切除坏死组织。这是因为导致组织坏死的细胞毒素分子量较小,扩散速度快,在传统抗体到达之前就已经造成了不可逆损伤。

纳米抗体的小尺寸使其能够更快速地渗透进入被咬伤的组织,在细胞毒素造成广泛破坏之前将其中和。研究团队的实验显示,与对照组相比,接受纳米抗体治疗的小鼠皮肤坏死面积减少了百分之七十以上。这一效果明显优于传统抗蛇毒血清,为减少截肢率带来了希望。

从实验室到临床的漫长之路

尽管这项研究成果令人振奋,但研究人员也指出了当前的局限性。纳米抗体的一个特点是其在体内的半衰期相对较短。由于分子量小,纳米抗体容易通过肾脏滤过而被快速清除。在小鼠体内,这些纳米抗体的半衰期仅为几小时。这意味着单次注射可能无法在大型动物或人类体内维持足够长的保护时间。

为解决这一问题,研究团队正在探索多种策略。一种方法是将纳米抗体与人免疫球蛋白Fc片段融合,形成更大的分子,延长血液循环时间。另一种方法是通过化学修饰,如聚乙二醇化,增加纳米抗体的分子体积,减缓肾脏清除速度。这些改进可能在保持组织穿透能力的同时,延长保护时效。

此外,这项研究目前仅针对眼镜蛇科蛇类。非洲大陆上还有大量蝰蛇科蛇类,如鼓腹巨蝰和加蓬蝰蛇,它们的毒液成分与眼镜蛇科完全不同,主要引起出血和血液凝固障碍。研究团队表示,他们正在使用相同方法开发针对蝰蛇科的纳米抗体混合液。理论上,这种策略可以扩展到全球其他蛇咬伤高发地区,如南亚和拉丁美洲。

成本也是一个重要考量因素。传统马血清抗蛇毒血清的生产依赖于动物免疫和血浆采集,成本高昂且产量有限。重组纳米抗体可以在微生物或细胞培养系统中大规模生产,理论上能够降低成本并提高供应稳定性。然而,建立工业化生产线需要大量前期投资,这对于主要服务于低收入国家的抗蛇毒血清市场来说是一个挑战。

全球蛇咬伤危机的新希望

世界卫生组织将蛇咬伤列为优先应对的被忽视热带病之一,并设定了到二〇三〇年将蛇咬伤死亡率和致残率减半的目标。实现这一目标需要改善抗蛇毒血清的可及性、可负担性和有效性。纳米抗体技术代表了抗蛇毒血清发展的新方向,但并非唯一的解决方案。

一些研究团队正在开发小分子药物,直接抑制蛇毒中的关键酶,如金属蛋白酶和磷脂酶。这些药物如果成功,可能作为通用的"急救药",在确认蛇种之前提供初步保护。另一些科学家则探索使用CRISPR技术改造免疫细胞,使其能够快速产生针对多种蛇毒的抗体。

然而,在可预见的未来,抗蛇毒血清仍将是治疗蛇咬伤的主要手段。这项骆驼科纳米抗体研究的意义不仅在于技术创新,更在于它证明了一个长期被认为不可能的目标——用数量有限的抗体对抗复杂多样的蛇毒——是可以实现的。正如伦加斯所说:"我们曾认为需要数百种抗体,但事实证明,如果选择正确的靶点,少数精准的纳米抗体就能产生广谱保护。"

从实验室突破到临床应用通常需要五到十年时间。这种纳米抗体抗蛇毒血清还需要通过严格的人体临床试验,证明其安全性和有效性。但对于每年数十万蛇咬伤受害者来说,这项研究点燃了希望——一种更有效、更安全、能够保护更多人的抗蛇毒血清,正在从科学想象走向现实。